Piperidin türevi bileşiklerin asetilkolinesteraz, bütirilkolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibisyon etkilerinin ve antibakteriyel aktivitelerinin incelenmesi

Abstract

Alzheimer son zamanlarda çok yaygın olarak görülen bir demans hastalığıdır ve kesin tedavisi yoktur. Beyindeki nörotransmitterlerin azalmasına neden olan bu hastalıkta en fazla azalma gösteren nörotransmitter asetilkolindir. Hastalığın tedavisi ya da engellenebilmesi için asetilkolinin yıkımı azaltılmalıdır bu ise ancak asetilkolini yıkan astilkolinesterazın (AChE) inhibisyonu ile mümkündür. Bilimsel araştırmalarla henüz bütirilkolinesterazın (BChE) farmakolojik rolü kesin olarak belirlenmiş olmasada, enzimin dejeneratif değişiklikler ile beyindeki asetilkolin hidrolizi sırasında dengeleyici bir role sahip olabileceği bildirilmiştir. Tedavi amacıyla günümüzde Takrin ve Rivastigmin gibi kolinesteraz inhibitörleri kullanılmakta olup bilinen birçok yan etkileri bulunmaktadır. Piperidin yapısında bulunan ve Alzheimer tedavisinde ilaç olarak kullanılan donepezil ise diğer ilaçlara göre daha seçicidir, yan etkileri daha az görülmektedir ve merkezi sinir sistemindeki asetilkolinesterazlara yüksek oranda özgül olması ilacın önemli bir üstünlüğüdür. Donepezil gibi birçok piperidin türevi farmakolojik olarak aktif bileşiklerin ve önemli ilaçların temel yapısını oluşturmaktadır. Çalışmamızda piperidin türevi olan (1-metil-4-hidroksi-4-fenilpiperidin-3- il)(fenil)metanon, (1-etil-4-hidroksi-4-fenilpiperidin-3-il)(fenil)metanon bileşiklerinin AChE ve BChE enzimleri üzerindeki inhibisyon etkileri in vitro olarak incelenerek, IC50 ve ki değerleri hesaplanmış ve inhibisyon türleri belirlenmiştir. Aynı zamanda bileşiklerin 7 farklı suş üzerindeki antibakteriyel aktiviteside belirlenmiştir. Pozitif kontrol olarak Ampisilin/Sulbaktam ve basitrasin kullanılmıştır. (1-metil-4-hidroksi-4-fenil piperidin-3-il)(fenil)metanon bileşiği için IC50 değerleri (AChE: 4.584 ?M; BChE: 51.448?M) ve ki değerleri (AChE: 0.00344±0.00071; BChE: 0.05406±0.01009) olarak; (1-etil-4-hidroksi-4-fenil piperidin-3-il)(fenil)metanon bileşiği için IC50 değerleri (AChE: 4,312 ?M; BChE: 47.968 ?M) ve ki değerleri (AChE: 0.003047±0.00060; BChE: 0.04404±0.05109) olarak hesaplanmıştır. Maddelerin inhibisyon türleri yarışmasız olarak belirlenmiştir. Piperidin türevi iki bileşiğinde AChE enzimi üzerindeki inhibisyon etkilerinin çok daha yüksek olduğu, BChE enzimini ise daha düşük düzeyde inhibe ettikleri belirlenmiştir. BChE; AChE eksikliğinde ve yokluğunda kolinerjik iletimde koregülatör olarak görev yaptığından dolayı bu tip ikili inhibitörlerin, AChE seçici ajanlardan daha uzun süreli etkinlik sağlayabileceği ve dolayısıyla Alzheimer hastalığı açısından önemli olduğu düşünülmektedir. Aynı zamanda bu bileşiklerin çalışılan suşların çoğu üzerinde antibiyotiklerden daha yüksek zon çapı oluşturmaları ve güçlü antibakteriyel aktiviteye sahip olmaları dolayısıylada elde edilen tüm sonuçların farmakoloji alanında etken maddelerin tespitinde ve yapılacak yeni çalışmalar için yol gösterici olabileceği düşünülmektedir.

Alzheimer's is a very common dementia disease recently and there is no cure. Acetylcholine is the neurotransmitter that decreases most in this disease, which causes a decrease in neurotransmitters in the brain. The degradation of acetylcholine must be reduced in order to treat or prevent the disease, but this is only possible with the inhibition of astilcholinesterase (AChE), which degrades acetylcholine. Although the pharmacological role of butyrylcholinesterase (BChE) has not been determined with scientific research yet, it has been reported that the enzyme may have a balancing role during degenerative changes and acetylcholine hydrolysis in the brain. Cholinesterase inhibitors such as Tacrine and Rivastigmine are currently used for treatment and they have many known side effects. Donepezil, which is in the structure of piperidine and used as a drug in the treatment of Alzheimer's, is more selective than other drugs, with less side effects. its high specificity fo acetylcholinesterases in the central nervous system is an important advantage of the drug. Many piperidine derivatives such as donepezil constitute the basic structure of pharmacologically active compounds and important drugs. In our study, the inhibition effects of piperidine derivative (1-methyl-4-hydroxy-4- phenylpiperidin-3yl)methanone, (1-ethyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin-3yl)methanone compounds on AChE and BChE enzymes were examined in vitro, IC50 and ki values were calculated and inhibition types were determined. At the same time, the antibacterial activity of the compounds on 7 different strains was determined. Ampicillin / Sulbactam and bacitracin were used as positive controls. IC50 values (AChE: 4.584 ?M; BChE: 51.448?M) and ki values (AChE: 0.00344±0.00071; BChE: 0.05406±0.01009) for (1-methyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin- 3yl)methanone compound; IC50 values (AChE: 4.312 ?M; BChE: 47.968 ?M) and ki values (AChE: 0.003047±0.00060; BChE: 0.04404±0.05109) for (1-ethyl-4-hydroxy-4- phenylpiperidin-3yl)methanone compound were calculated. The inhibition types of the substances were determined as noncompetitive. It was determined that the inhibition effects on the AChE enzyme were much higher in the two compounds of piperidine derivatives, and they inhibited the BChE enzyme at a lower level. Since BChE acts as a correlator in cholinergic transmission in the deficiency and absence of AChE, it is thought that such dual inhibitors may provide longer-term efficacy than AChE selective agents and are therefore important for Alzheimer's disease. At the same time, it is thought that all the results obtained may be a guide for the determination of active substances in the field of pharmacology and for new studies to be carried out, since these compounds form a higher zone diameter than antibiotics on most of the strains studied and have strong antibacterial activity.